Nonostante sia la sostanza d'abuso illegale più popolare negli Stati Uniti, la marijuana produce sull'uomo degli effetti non ancora del tutto noti ai ricercatori.
lo studio di farmaci agonisti e il potenziale uso terapeutico

di Billy R. Martin

Nonostante il suo consumo si sia ridotto negli ultimi vent'anni, la marijuana è ancora oggi la sostanza d'abuso più frequentemente consumata negli Stati Uniti. I consumatori di marijuana costituiscono una popolazione eterogenea per età, etnia o sesso. Si stima che circa il 70% degli americani, di età compresa tra i 27 ed i 32 anni, abbiano consumato marijuana. Il 2-3% della popolazione ne fa uso quotidianamente. Il consumo di marijuana tra gli adolescenti costituisce un grave problema medico e sociale.
Le conseguenze del consumo di marijuana sulla salute sono ancora poco chiare e non ben caratterizzate. La ricerca scientifica, in questi ultimi anni, ha pero compiuto notevoli progressi. L'esistenza di un sistema "cannabinoidergico" endogeno è ormai unanimemente accettata: è stato clonato un recettore, è stato individuato un sistema di secondi messaggeri ed è stato isolato un probabile ligando endogeno.

2.1. Effetti sulla performance


È noto che la marijuana influenza le funzioni sensoriali, psicomotorie e cognitive: il fumo di marijuana, in certi individui, determina una compromissione dell'abilità con cui determininati compiti, soprattutto se difficili ed impegnativi, vengono svolti. Ad esempio, è stata osservata una ridotta capacità nella guida dell'automobile, che risulta poi essere all'origine di tanti incidenti stradali. La marijuana non sembra tuttavia avere alcun effetto sui tempi di reattività e sulla risposta motoria ad uno stimolo visivo.
Esistono però dei fattori che complicano l'interpretazione dei danni indotti dalla marijuana, quali il contemporaneo abuso di altre sostanze, una certa variabilità tra individuo ed individuo, lo sviluppo di tolleranza a certi suoi effetti e le difficoltà nella valutazione dei dati provenienti da una popolazione così eterogenea. Non è quindi facile valutare le conseguenze del fumo di marijuana in milioni di individui in termini di danno, ridotta produttività e così via. È ormai chiaro che al trattamento cronico con alte dosi di D⁹-tetraidrocannabinolo (D⁹-THC) segue lo sviluppo di tolleranza; mentre è meno certo che questo fenomeno si manifesti dopo assunzione non continuata di marijuana. L'intossicazione da cannabis in un consumatore abituale può essere riconosciuta solo se gli viene richiesto di svolgere un nuovo e difficile compito motorio. Al contrario, l'intossicazione viene percepita facilmente da individui che consumano marijuana abitualmente. Riguardo al coabuso con altre sostanze, è stato dimostrato che la riduzione di capacità nella guida dell'automobile, dovuta all'assunzione di alcol, viene ulteriormente aggravata dalla marijuana. È superfluo precisare che la possibilità di stabilire una diretta correlazione tra la gravità del defic psicomotorio ed i livelli ematici di cannabinoidi sarebbe di grande aiuto nel determinare la causa di molti incidenti stradali. Purtroppo l'ampia variabilità che si osserva nella sensibilità individuale alla marijuana ed i fattori sovente confondenti citati poc'anzi rendono improbabile che la determinazione delle concentrazioni sanguigne di D⁹-THC o dei suoi più importanti metaboliti possano entrare nella pratica comune per la valutazione dell'intossicazione da marijuana.


2.2. Apprendimento e memoria


Gli studi sugli effetti della marijuana a carico dei processi di apprendimento e memoria hanno sovente dato origine a risultati contradditori. Il D⁹-THC sembra poter danneggiare soprattutto la memoria a breve termine; deficit nella memoria a lungo termine sono però stati rilevati in adolescenti che facevano uso cronico di marijuana. È stato inoltre dimostrato il D⁹-THC altera la percezione del tempo, determinando una dilatazione del tempo trascorso.


2.3. Disturbi psichiatrici


Il rapporto tra consumo di marijuana e malattie psichiatriche è stato oggetto di numerosi studi per via dei frequenti e numerosi casi di soggetti con disturbi psicologici che sono al tempo stesso consumatori di sostanze d'abuso. Nonostante sia stato proposto che la marijuana possa indurre diversi stati psicopatologici, la cosidetta "psicosi da cannabis" non è stata ancora ben caratterizzata. È probabile invece che la marijuana possa amplificare disordini mentali già esistenti. Nonostante gli effetti dannosi della marijuana negli schizofrenici siano ben documentati, una larga parte di questi individui continuano ad "automedicarsi" con la marijuana anche dopo aver avuto esperienza dei suoi effetti negativi. In questi pazienti, la terapia diventa più difficile e la sintomatologia peggiora anche in presenza di un appropriato trattamento con neurolettici. È stato proposto che l'abuso di marijuana in individui con problemi psichiatrici possa portare alla comparsa di schizofrenia ad esordio precoce.


2.4. Fisiologia del sistema nervoso centrale


Una delle piuù importanti scoperte degli ultimi anni è stata la determinazione degli effetti dei cannabinoidi sul flusso cerebrale sanguigno e sui parametri elettroencefalografici. È stato infatti osservato che la marijuana aumenta il flusso cerebrale sanguigno, soprattutto nella regione frontale e nell'emisfero destro. La marijuana induce inoltre un aumento della velocità cerebrale arteriosa, ritenuta essere la conseguenza dell'aumentata perfusione capillare. Riguardo ai parametri elettroencefalografici, è stato descritto come il D⁹-THC produca un aumento dell'intensità di tutte le frequenze in tutte le strutture corticali.


2.5. Riproduzione


Anche gli studi sinora condotti sugli effetti della marijuana e dei cannabinoidi a carico sistema riproduttivo, sia nell'animale di laboratorio che nell'uomo, hanno dato risultati contrastanti. È stato comunque riportato che il D⁹-THC produce effetti negativi sulla gametogenesi, sull'embriogenesi e lo sviluppo post-natale. È stato inoltre descritto che la marijuana provochi una riduzione della concentrazione spermatica ed oligospermia con disfunzione delle cellule di Leydig e Sertoli, conducendo alla conclusione che la marijuana possa essere associata ad infertilità. Solide evidenze sperimentali mostrano inoltre come la marijuana sia in grado di ridurre i livelli di ormone luteinizzante sia nella femmina che nel maschio. Non è invece stato chiarito se la marijuana eserciti alcun effetto sull'embrione e sul feto.

Alcuni ricercatori hanno sintetizzato degli analoghi del D⁹-THC, che risultano essere centinaia di volte più potenti dello stesso D⁹-THC in diversi test comportamentali. Sono stati sintetizzati anche enantiomeri diversi: la scoperta dell'alta potenza e dell'enantioselettivita di alcune molecole ha confermato l'ipotesi secondo cui i cannabinoidi interagiscano con una specifico recettore. Ciò dovrebbe condurre, prima o poi, alla sintesi di specifici antagonisti. Tali molecole sarebbero di estremo aiuto nello studio dei processi biochimici che mediano gli effetti farmacologici dei cannabinoidi e nello sviluppo di cannabinoidi utili in terapia e privi di effetti collaterali.

L'uso di cannabinoidi marcati ha consentito di scoprire l'esistenza di siti di legame ai cannabinoidi. È stata dimostrata una eccellente correlazione tra la potenza farmacologica di diversi cannabinoidi in differenti modelli sperimentali e la loro affinita per il sito di legame, dimostrando che questo recettore media tutti gli effetti farmacologici e comportamentali dei cannabinoidi. È stato anche dimostrato come questo sito di legame sia selettivo per i cannabinoidi.
Riguardo alla distribuzione anatomica dei recettori ai cannabinoidi, la massima densità è stata descritta nei gangli della base e nel cervelletto. Livelli di minore densità sono stati rilevati nel tronco encefalico, nei nuclei talamici, nell'ipotalamo e nel corpo calloso. Esistono però recettori anche in altre strutture cerebrali quali gli strati 1 e 6 della corteccia, il giro dentato ed alcune regioni dell'ippocampo.
La distribuzione dei recettori ai cannabinoidi nel cervello può fornire alcune informazioni sul significato funzionale di questi recettori. L'elevata densità nel sistema motorio extrapiramidale e nel cervelletto spiegerebbe gli effetti dei cannabinoidi sulle funzioni motorie. Gli effetti sui processi cognitivi e mnemonici potrebbero essere dovuti alla presenza di recettori nell'ippocampo e nella corteccia. La scoperta di recettori nello striato ventromediale e nel nucleo accumbens suggerisce invece l'esistenza di una relazione con i neuroni dopaminergici, e quindi con i processi di gratificazione cerebrale.
Recentemente è stato clonato il recettore umano ai cannabinoidi. La sua struttura dimostra l'appartenenza ad una famiglia di recettori, associati alle proteine G, a cui appartengono anche i recettori all'adrenocorticotropina ed alla melanotropina.

Devane e collaboratori hanno postulato che un ligando endogeno per i recettori ai cannabinoidi sia una sostanza altamente lipofila: per questo motivo hanno isolato le sostanze D⁹-THC-simili presenti nell'estratto lipidico del cervello di maiale. È stato scoperto che un derivato dell'acido arachidonico si lega al recettore ai cannabinoidi ed inibisce la contrazione del muscolo liscio in modo simile al D⁹-THC. Questo composto è stato chiamato anandamide. Studi successivi hanno dimostrato che l'anandamide possiede proprietà farmacologiche simili a quelle del D⁹-THC e, come il D⁹-THC, inibisce l'adenilil ciclasi ed i canali al calcio di tipo N. Considerata la larghissima diffusione degli acidi grassi, non è improbabile che possa esistere un'intera famiglia di composti amandamide-simili. Recentemente, Hanus e collaboratori hanno identificato altre due sostanze, presenti normalmente nel cervello del maiale, che si legano al recettore dei cannabinoidi. Studi futuri dovranno stabilire il ruolo fisiologico dei cannabinoidi endogeni e comprendere se l'anandamide sia un neurotrasmettitore o un modulatore. Ed inoltre, i diversi derivati amidi degli acidi grassi possiedono ruoli neurochimici distinti? Qual è la funzione del sistema cannabinoidergico?

I cannabinoidi interagiscono con diversi sistemi neurotrasmettitoriali. Quello colinergico, ad esempio, sembra mediare gli effetti catalettici dei cannabinoidi, dato che vengono potenziati dagli agonisti colinergici ed è bloccato dagli antagonisti. Il sistema colinergico non media però altri effetti, come quelli discriminabili e quelli antinocicettivi. Anche il sistema dopaminergico sembra partecipare alla mediazione degli effetti catalettici dei cannabinoidi. Numerosi gruppi di ricerca hanno infatti dimostrato che la stimolazione del sistema dopaminergico attenua la catalessia indotta da cannabinoidi, mentre gli antagonisti la aumentano. Inoltre, il D⁹-THC stimola il rilascio di dopamina nelle aree della gratificazione cerebrale. Il sistema adrenergico sembra invece essere il substrato neuronale degli effetti antinocicettivi dei cannabinoidi: la yohimbina, antagonista dei recettori di tipo alfa2, blocca infatti tali effetti. Anche la somministrazione di agonisti serotoninergici esacerba la catalessia indotta da cannabinoidi, mentre gli antagonisti ne provocano un'attenuazione. Questi risultati dimostrano che anche il sistema serotoninergico partecipa alla mediazione di questo effetto. Un gran numero di evidenze sperimentali indicano con chiarezza l'esistenza di un'interazione tra cannabinoidi e sistema GABAergico. In primo luogo, il D⁹-THC agisce sinergicamente con agonisti GABA_A (quali, ad esempio, il muscimolo) e GABA_B (come il baclofen), e con le benzodiazepine nell'indurre catalessia. Inoltre, gli effetti ansiogenici dei cannabinoidi possono essere bloccati sia da agonisti che da antagonisti del recettore alle benzodiazepine. Il D⁹-THC e il diazepam posseggono effetti discriminabili simili negli animali di laboratorio.
L'osservazione che i cannabinoidi e gli oppiacei hanno molte proprietà farmacologiche simili indusse molti ricercatori ad ipotizzare un comune meccanismo d'azione. Esiste infatti tolleranza crociata tra cannabinoidi ed oppiacei; inoltre i cannabinoidi, come gli oppiacei, producono analgesia e blocco della nocicezione. Tuttavia, sono pochi gli studi che hanno mostrato l'efficacia del naloxone, un antagonista del recettore oppioide, nell'inibire il blocco della nocicezione indotto dai cannabinoidi. Recentemente, e stato pero dimostrato che gli effetti antinocicettivi dei cannabinoidi possono essere bloccati da antagonisti al recettore oppioide di tipo K e non di tipo delta.
È stato inoltre proposto che i cannabinoidi possano influenzare la sintesi delle prostaglandine. Farmaci bloccanti la formazione di prostaglandine, quali ad esempio l'aspirina e l'indometacina, attenuano infatti gli effetti antinocicettivi, catalettici ed ipotensivi del D⁹-THC.

7. POTENZIALI USI TERAPEUTICI

Nessuno degli analoghi sopracitati è risultato essere utile, almeno finora, in clinica. L'ostacolo maggiore all'uso terapeutico dei cannabinoidi sembra essere la mancanza di specificità farmacologica. Comunque, lo stesso D⁹-THC è stato sperimentato in clinica, con il nome di dronabidol.
L'interesse per l'utilizzo terapeutico dei cannabinoidi nasce da un gran numero di resoconti, sovente soltanto aneddotici, sulla loro efficacia nel trattamento di: dolore, convulsioni, glaucoma, spasticita muscolare, asma bronchiale, inappetenza, nausea e vomito. Tali risultati hanno scatenato un acceso dibattito tra coloro che sostengono l'efficacia terapeutica della marijuana e la sua mancanza di effetti collaterali e coloro che invece ritengono che la marijuana e il D⁹-THC siano non solo privi di efficacia ma altamente pericolosi. A nostro avviso, c'è un po' di verità in entrambe le tesi. Passiamo ora in rassegna alcune evidenze cliniche.

7.1. Nausea e vomito


L'indicazione terapeutica per la quale il D⁹-THC e stato più studiato è certamente la nausea ed il vomito. È stato infatti proposto che la marijuana, il D⁹-THC ed alcuni analoghi quali il nabilone e il levonantradolo siano efficaci farmaci contro il vomito indotto dai chemioterapici. Ed è con questa indicazione che, nel 1987, il D⁹-THC e stato introdotto nella pratica clinica negli Stati Uniti. La sua efficacia è stata ben dimostrata. Recentemente, la marijuana è stata utilizzata per bloccare la nausea stimolata dai chemioterapici e stimolare l'appetito nei malati di AIDS. Non va però scordato che i cannabinoidi alterano il sistema immunitario nell'animale di laboratorio. Il loro uso nei malati di AIDS risulta pertanto particolarmente inadatto.


7.2. Analgesia


Riguardo all'effetto analgesico dei cannabinoidi, esso viene ottenuto a dosi che producono effetti collaterali e che la loro efficacia analgesica non è superiore a quella degli analgesici oppiacei comunemente usati. Alcuni gruppi di ricerca stanno però dedicando molte risorse all'identificazione di cannabinoidi utilizzabili in clinica e privi di effetti collaterali. La scoperta, ricordata prima, che l'effetto antinocicettivo, e non altri effetti, è bloccato dagli antagonisti al recettore oppioide di tipo K costituisce una formidabile indicazione sul meccanismo di tale effetto.

1. Chait LD, Pierri J Effects of smoked marijuana on human performance: a critical review. In: Marijuana/Cannabinoids: Neurobiology and Neurophysiology. Murphy L, Bartke A Eds., Boca Raton, FL: CRC Press, 1992; 387-432.

2. Compton DR, Rice KC, De Costa BR et al. Cannabinoid structureactivity relationships: correlation of receptor binding and in vivo activities. J Pharmacol Exp Ther 1993; 265:218-226.


3. Devane WA, Hanus L, Breuer A et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992; 258:1946-1949.


4. Felder CC, Briley EM, Axelrod J, Simpson JT, Mackie K, Devane WA. Anandamide, an endogenous cannabimimetic eicosanoid, binds to the cloned human cannabinoid receptor and stimulates receptormediated signal trasduction. Proc Natl Acad Sci 1993; 90:7656-7660.


5. Gardner EL. Cannabinoid interaction with brain reward system: the neurobiological basis of cannabinoid abuse. In: Marijuana/Cannabinoids: Neurobiology and Neurophysiology. Murphy L, Bartke A Eds., Boca Raton, FL: CRC Press, 1992; 275-335.


6. Gerard CM, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M. Molecular cloning of a human cannabinoid receptor which is also expressed in testis. Biochem J 1991; 279:129-134.


7. Hanus L, Gopher A, Almog S, Mechoulam R. Two new unsaturated fatty acid ethanolamides in brain that bind to the cannabinoid receptor. J Med Chem 1993; 36:3032-3034.


8. Howlett AC, Evans DM, Houston DB. The cannabonioid receptor. In: Marijuana/Cannabinoids; Neurobiology and Neurophysiology. Murphy L, Bartke A Eds., Boca Raton, FL: CRC Press, 1992; 35-72.


9. Levitt M. Cannabinoids as antiemetics in cancer therapy. In: Cannabinoids as therapeutic agents. Mechoulam R Ed. Boca Raton, FL: CRC Press, 1986; 71-103.


10. Mathew RJ, Wilson WH. The effects of marijuana on cerebral blood flow and metabolism. In: Marijuana/Cannabinoids: Neurobiology and Neurophysiology. Murphy L, Bartke A Eds., Boca Raton, FL: CRC Press, 1992; 337-386.


11. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature 1990; 346:561-564.


12. Mendelson JH, Mello NK, Ellingboe J, Skupny AS, Lex BW, Griffin M. Marijuana smoking suppresses luteinizing hormone in women. J Pharmacol Exp Ther 1986; 237:862-866.


13. Onaivi ES, Green MR, Martin BR. Pharmacological characterization of cannabinoids in the elevated plus maze. J Pharmacol Exp Ther 1990; 253:1002-1009.


14. Perez-Reyes M, Hicks RE, Bumberry J, Jeffcoat AR, Cook CE. Interaction between m~rijuana and ethanol: effects on psychomotor performance. Alcoholism: Clin Exp Res 1988; 12:268-276.


15. Pertwee RG, Greentree SG, Swift PA. Drugs which stimulate or facilitate central GABAergic transmission interact synergistically with ~9-tetrahydrocannabinol to produce marked catalepsy in mice. Neuropharmacology 1988; 27:1265-1270.


16. Plasse TF, Gorter RW, Krasnow SH, Lane M, Shepard KV, Wadleigh RG. Recent clinical evidence with Dronabinol. Pharmacol Biochem Behav 1991; 40:695-700.


17. Schwartz RH. Chronic marijuana smoking and short-term memory impairment. In: Cannabis: Physiopathology, Epidemiology, Detection. Nahas GG, Latour C Eds. Boca Raton, FL: CRC Press, 1993; 61-71.


18. Tuchmann-Duplessis H. Effects of cannabis on reproduction. In: Cannabis: Physiopathology, Epidemiology, Detection. Nahas GG, Latour C Eds. Boca Raton, FL: CRC Press, 1993; 187-192.

19. Welch SP. Blockade of cannabinoid-induced antinociception by nor-binaltorphimine, but not N,N-diallyl-tyrosine-Aibphenylalanine-leucine, ICI 174,864 or naloxone in mice. J Pharmacol Exp Ther 1993; 256:633-640.



Da: Martin B.R., Marijuana. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom F.E., Kupfer D.J. Eds., New York: Raven Press, 1995; 1757-1765.

Per gentile concessione dell'autore e dell'editore.
Traduzione a cura del comitato editoriale.

Indice MARIJUANA
Numeri Speciali M.U.R.S.T. "Il Cervello e le sue Droghe": ARGOMENTI